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만성 B형간염 진료 가이드라인개정 온라인 공청회
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만성 B형간염 치료의 최신 지견: 2018 대한간학회 진료 가이드라인을 중심으로

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간학회, B형간염 지침 개정…’회색지대’·’기능적 완치 신약’ 조명 < 소화기/류마티스 < 학술 < 기사본문 - 메디칼업저버

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간학회, B형간염 지침 개정…'회색지대'·'기능적 완치 신약' 조명 < 소화기/류마티스 < 학술 < 기사본문 - 메디칼업저버
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만성 b 형 간염 가이드 라인

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대한소화기학회

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만성 B형간염 치료의 최신 지견: 2018 대한간학회 진료 가이드라인을 중심으로

Correspondence to Hyung Joon Yim, M.D., Ph.D. Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Korea University Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, 123 Jeokjeum-ro, Danwon-gu, Ansan 15355, Korea Tel: +82-31-412-5565, Fax: +82-31-412-5582, E-mail: gudwns21@korea.ac.kr

2 Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Korea University Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, Ansan, Korea

1 Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Sanggye Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Seoul, Korea

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major cause of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in Korea. The prevalence of HBV infection is gradually decreasing in Korea, but 3.0% of the total population still suffers from HBV- related chronic liver diseases. In this review, we summarize the updated clinical practice guideline for management of chronic hepatitis B, as revised by the Korean Association for the Study of the Liver in 2018.

만성 B형간염의 경과는 면역억제 치료 혹은 항암화학요법 등에 의하여 면역능이 저해될 경우 재활성화의 위험이 증가한다[ 60 ]. 만성 B형간염의 재활성화는 만성 B형간염의 악화(exacerbation of chronic HBV infection)와 HBsAg 음성이면서 antibody to hepatitis B core antigen (anti-HBc) 양성인 경우인 과거 B형간염의 재발(relapse of past HBV infection) 두 가지 상황으로 나눌 수 있다. 만성 B형간염의 악화는 HBsAg 양성이면서 혈청 HBV DNA가 기저치에 비하여 100배 이상 증가하는 경우로 정의하고, 과거 B형간염의 재발은 HBsAg 음성에서 양성으로 나타나거나, 혈청 HBV DNA가 불검출에서 검출로 나타나는 경우로 정의한다. 혈청 ALT 수치가 기저 수치에 비하여 3배 이상 혹은 100 IU/L 이상 증가하는 경우를 활동성 간염으로 정의한다[ 61 , 62 ]. 2018년 개정된 대한 간학회의 만성 B형간염 가이드라인에서는 B형간염 재활성의 위험도를 고위험군(10% 이상), 중간위험군(1-10%), 혹은 저위험군(1% 미만)으로 분류하고 이에 따른 치료 전략을 제시하고 있다[ 57 , 63 ]. 일단 B형간염이 재활성화될 경우 간부전 및 사망의 위험까지 있으므로 예방을 위하여 HBV 감염 여부가 확인되지 않은 경우 면역억제/항암화학요법을 시작하기 전에 HBsAg 및 anti-HBc를 검사하고, 둘 중 하나 이상 양성인 경우 혈청 HBV DNA를 검사한다. HBsAg 양성이거나 HBV DNA가 검출되는 경우 면역억제/항암화학요법 시행과 함께 혹은 시행 전에 예방적 항바이러스 치료를 시작한다. 항바이러스제는 혈청 HBV DNA, 면역억제/항암화학요법의 강도 및 기간, 경제적 측면 등을 종합적으로 고려하여 선택하되, 초기 혈청 HBV DNA가 높거나 장기간 치료가 예상될 경우 테노포비어 또는 엔테카비어를 우선적으로 사용한다[ 64 ]. HBsAg 음성 및 HBV DNA 불검출이고 anti-HBc가 양성인 경우 고위험군에서는 면역억제/항암화학요법 치료 중에 혈청 HBsAg와 HBV DNA를 모니터링하며, HBV 재활성화가 발생할 경우 항바이러스 치료를 시행한다. 특히 리툭시맙을 사용하는 경우에는 약제 투여와 동시에 항바이러스 치료를 시작할 수 있다. 예방적 항바이러스제 종료는 면역억제/항암화학요법 종료 후 최소 6개월간 지속하고[ 65 ], 리툭시맙을 사용하는 경우 치료 종료 후 최소 12개월간 사용한다[ 66 , 67 ]. 예방적 항바이러스 치료 중 및 치료 후 혈청 HBV DNA를 정기적으로 모니터링한다.

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간학회, B형간염 지침 개정…’회색지대’·’기능적 완치 신약’ 조명

▲대한간학회는 ‘만성 B형간염 진료 가이드라인 개정 온라인 공청회’를 3일 개최했다. 학회 학술이사인 장정원 진료가이드라인개정위원장은 개정된 가이드라인 항목과 권고안을 소개했다.

[메디칼업저버 박선혜 기자] 회색지대(Grey zone)에 놓인 만성 B형간염 환자와 기능적 완치를 향해 도전하는 B형간염 신약들이 간 전문가들의 조명을 받았다.

대한간학회는 ‘만성 B형간염 진료 가이드라인 개정 온라인 공청회’를 3일 개최, 이 같은 내용을 담은 2022년 가이드라인을 공개했다.

이번 가이드라인은 2018년 만성 B형간염 진료 가이드라인 발표 후 4년 동안 B형간염 관련 연구 결과들이 다수 발표되면서 최신 지견을 반영한 권고안 개정의 필요성이 대두돼 업데이트가 이뤄졌다.

지난 가이드라인은 모든 항목에 대한 전면개정을 진행했다.

올해는 논의를 통해 선별된 △자연 경과 △B형간염 바이러스(HBV) 정밀검사 △치료 대상 △기능적 완치를 위한 새로운 약제 △치료 종료 및 종료 후 모니터링을 비롯해, 특정 상황에서의 치료에서 △간세포암종 △신기능 이상 또는 골대사 질환 △면역억제-항암치료, 조혈모세포이식 △간이식, 기타 장기이식, 중복감염 등을 포함한 11개 항목에 대한 부분개정을 시행했다.

학회 배시현 이사장(가톨릭대 은평성모병원 소화기내과 교수)은 “2004년 만성 B형간염 진료 가이드라인을 처음 제정한 후 총 네 차례 개정이 이뤄졌다”며 “이후에도 지속적으로 진단검사 기법이 발달하고 신약 임상연구 결과가 발표됐으며 치료기준의 변화가 있었다. 이에 따라 추가 개정이 필요한 부분을 다루고 최신 연구 결과들을 업데이트했다”고 밝혔다.

학회 학술이사인 장정원 진료가이드라인개정위원장(서울성모병원 소화기내과 교수)은 “이번 가이드라인이 표준치료를 의미하는 것은 아니다. 만성 B형간염 관리에 대한 최선의 선택은 임상상황에 따라 다를 수 있다”면서도 “국내 고유의 의료 여건과 자체 연구 결과를 충실히 반영했다. 그래서 다른 나라의 가이드라인과 부분적으로 다를 수 있다”고 설명했다.

HBsAg 소실기 설명 보완…회색지대 별도 기술

▲학회 강원석 개정위원(삼성서울병원 소화기내과 교수)은 만성 B형간염의 자연 경과 항목에서 변경된 권고안을 발표했다.

만성 B형간염의 면역학적 자연 경과에 대해서는 B형간염 바이러스 표면항원(HBsAg) 소실기(loss phase) 설명을 보완한 것이 주요 특징이다. 이와 함께 회색지대를 별도 기술했고 기능적 완치(functional cure) 설명을 보완했다.

HBsAg 소실기에 대한 권고안은 2018년 가이드라인 내용을 유지하면서, 만성 B형간염의 자연 경과에서 HBsAg 소실은 매우 드물게 이행되는 상태로 B형간염의 완치 가능성을 의미한다고 기술했다.

현실적 목표는 기능적 완치로, B형 간염 표면 항체(anti-HBs) 형성 여부와 관계없이 혈액 내 HBV DNA와 HBsAg 소실 상태를 말한다고 명시했다.

이어 항바이러스 치료를 받는 환자에서 드물게 HBsAg이 소실되나 HBsAg이 자연 소실된 경우와 같이 양호한 예후를 보이는지에 대한 연구는 부족하다고 덧붙였다.

이번 가이드라인에서는 회색지대 정의가 새롭게 추가됐다.

회색지대는 B형간염 바이러스 외피항원(HBeAg) 양성 환자에서 혈청 HBV DNA가 107IU/mL 미만이면서 혈청 ALT가 상승하지 않거나, HBeAg 음성 환자에서 혈청 HBV DNA가 2000IU/mL 이상이면서 혈청 ALT가 상승하지 않는 경우와 같이 임상적 지표인 혈청 HBV DNA와 ALT를 기준으로 어느 한 단계에 정확히 부합하지 않는 상태로 정의했다.

아울러 만성 B형간염의 자연 경과 및 간질환 진행에 영향을 미치는 요인에 대해 정리하며, THRI, CAGE-B, SAGE-B, FSAC 등 점수체계에 더해 인공지능 및 딥러닝 간암 발생 위험도 예측 모형에 대한 내용을 담았다.

‘정밀바이러스 표지자’ 항목 신설

‘정밀바이러스 표지자’ 항목은 다양한 검사 마커들이 임상에 도입되면서 이번 가이드라인에서 신설된 분야다. 2017년 유럽간학회(EASL) 가이드라인에 새로운 바이오마커 관련 내용이 담겨 국내 가이드라인에도 반영했다. 정밀바이러스 표지자는 △혈청 표지자 △세포내 표지자 등 두 가지로 나눴다.

가이드라인에서는 혈청 HBsAg 정량검사, B형간염 핵심 관련 단백질(HBcrAg) 정량검사, HBV RNA 등이 만성 B형간염 경과를 판단하거나 항바이러스제 치료 종료 여부 및 종료 후 재발을 예측하는 지표로 임상에서 유용하게 활용될 수 있다고 기술했다.

또 B형간염의 세포내 표지자인 cccDNA(covalently closed circular DNA), pgRNA(pregenomic RNA) 등이 B형간염 완치 목적의 약제 개발에 효과적인 타깃이 될 수 있다고 명시했다.

HBV DNA 검출 대상성 간경변증, 항바이러스제 치료 시작해야

기존에는 고식적 진단기준을 만족하는 면역관용기라면 항바이러스제 치료 대상이 되지 않는다고 제시했다. 그러나 이번 가이드라인 개정을 통해 항바이러스 치료 없이 이들을 모니터링하도록 수정했다.

면역관용기 추정 환자 중 정상 ALT를 보이더라도 연령이 30~40세 이상이거나 혈청 HBV DNA 107IU/mL 미만인 경우 또는 ALT가 정상 상한치 경계 등 인자를 갖고 있다면 간섬유화 정도를 평가해 의미 있는 간섬유화를 시사하는 소견이 있을 시 치료를 고려할 수 있다고 제시했다.

이어 가이드라인에서는 ALT가 정상 상한치의 1~2배 사이인 면역활동기 회색지대에 해당한다면, 추적관찰하거나 간생검을 시행해 중등도 이상의 염증 괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 항바이러스제 치료를 시작하도록 권고했다.

달라진 점은 기존에는 간생검이 곤란한 경우 비침습적 방법의 간섬유화 검사로 평가할 수 있다고 명시했으나, 개정을 통해 ‘임상적으로 의미 있는 간섬유화는 비침습적 방법으로 평가할 수 있다’고 수정한 것이다. 간생검이 곤란하지 않아도 비침습적 방법으로 평가할 수 있다는 점을 반영했다.

이와 함께 면역 비활동기라면 혈청 HBV DNA가 2000IU/mL 미만이더라도 간생검이나 비침습적 검사에서 의미 있는 간섬유화를 시사하는 소견이 있다면 치료를 고려할 수 있다는 권고안을 신설했다.

HBV DNA가 2000IU/mL 미만인 낮은 농도의 바이러스 혈중 상태를 보이더라도 진행된 간섬유화를 시사하는 FIB-4나 APRI가 증가하면 간암 등 합병증 발생이 높아진다는 연구 결과들을 반영했다.

대상성 간경변증 환자 치료 권고 수준은 강화했다. 앞선 가이드라인에서 혈청 HBV DNA가 2000IU/mL 미만이더라도 혈청 HBV DNA가 검출되는 대상성 간경변증의 경우 ALT와 관계없이 항바이러스 치료를 ‘고려’하도록 했다. 그러나 이번 가이드라인에서는 항바이러스 치료를 ‘시작’하도록 강하게 권고했다.

관찰기간 동안 낮은 농도의 바이러스가 유지돼도 바이러스가 미검출 상태로 유지된 환자군보다 간암 위험이 높으며, 간암 발생 후 낮은 농도로 바이러스가 유지되는 환자일지라도 항바이러스제를 투약하면 바이러스 재활성화 위험이 낮아지고 생존 이득이 있다고 보고한 연구들이 권고안 근거가 됐다.

직접 항바이러스제·면역조절제 등 기능적 완치 신약 개발 중

▲학회 김태형 개정위원(고대 안산병원 소화기내과 교수)은 만성 B형간염의 기능적 완치를 위해 개발 중인 새로운 약제를 소개했다.

최근 만성 B형간염의 기능적 완치를 위한 새로운 약제들의 글로벌 임상연구가 이뤄지면서 가이드라인에서는 관련 약제들을 요약해 소개했다. 기능적 완치를 위한 새로운 약제는 △B형간염 직접 항바이러스제 △면역조절제로 나눌 수 있다.

먼저 B형간염 직접 항바이러스제는 △캡시드 형성 억제제 △바이러스 RNA 표적 치료제 △HBsAg 배출억제제 등이 있다.

캡시드 형성 억제제는 HBV의 코어단백질을 억제해 새로운 rcDNA(relaxed circular DNA) 합성 및 cccDNA 형성을 저해한다. 단, 현재까지 임상연구에서 HBV DNA는 유의하게 감소시키나 HBsAg 정량치 감소는 거의 없어 단독 사용으로 기능적 완치를 달성하기에는 어려울 것으로 판단된다.

바이러스 RNA 표적 치료제는 바이러스 RNA를 감소시키거나 작용을 방해하면 바이러스 복제, HBsAg 생성이 줄어들고 HBV 특이적 면역반응의 회복을 통해 만성 B형간염의 기능적 완치에 다가설 수 있을 것으로 기대를 모은다.

현재 사용되는 물질은 ASO와 siRNA로, 여러 연구와 중간분석 발표에서 1log 10 IU/mL 이상의 HBsAg 정량치 감소를 보여 강력한 치료 후보물질을 꼽힌다.

HBsAg 배출억제제는 미완성 HBV 입자의 조립 및 분비를 억제해 환자의 혈청 HBsAg 농도를 줄이고 면역 탈진을 회복시켜 HBV 특이적 면역반응을 강화할 수 있다. 또 HBV/HDV 치료에서도 유의한 효과를 보여 HDV 치료제로서의 가능성도 확인했다.

면역조절제에는 △TLR 작용제 △면역관문 억제제 △치료 백신 등이 있다.

TLR 작용제는 환자의 면역반응을 유도해 인터페론 생성을 자극하며 이를 통해 바이러스 감소를 유도할 수 있다.

HBV는 T면역세포 억제 수용체의 지속적 발현을 유도해 HBV 특이적 면역반응을 회피한다는 점에서, 항암제로 사용하는 면역관문 억제제가 이 같은 반응을 억제해 기능적 완치를 유도할 수 있을 것으로 전망된다.

치료 백신은 HBV의 다양한 항원들을 이용해 HBV 특이적 면역반응을 자극함으로써 기능적 완치를 유도할 수 있다.

그러나 여러 약제가 만성 B형간염의 기능적 완치를 위해 개발되고 있을지라도 단독치료만으로 완치를 완벽히 유도할 수 없다는 점에서 병용치료가 주목받고 있다.

하지만 병용치료가 단독치료보다 오히려 높은 효과를 보이지 못하고 안전성 측면에서도 더 낫지 않다는 연구 결과도 발표되고 있어, 병용치료 선택 시 신중한 고려가 필요할 것으로 분석된다.

이에 가이드라인에서는 만성 B형간염의 기능적 완치를 유도하는 새로운 약제들이 개발되고 있으며 각 약제의 요법, 효능, 부작용 등에 대해서는 추가 연구가 필요하다고 명시했다.

치료 중단 고려 시 HBsAg 정량치 참고해 결정

만성 B형간염 치료 종료 및 종료 후 모니터링 권고안은 정밀바이러스 표지자 관련 내용을 인용하면서 약제 중단 시 반응을 조사한 국내외 연구 결과들을 반영했다.

기존 가이드라인에서는 치료 종료의 임상적 지표로 △ALT 정상화 △HBV DNA 불검출 △HBeAg의 혈청소실 또는 △혈청전환 HBsAg의 혈청소실 등을 제시했다.

이번 가이드라인에서는 최근 주목받고 있는 △HBsAg 정량치 △HBcrAg 정량치 △HBV RNA에 대한 내용을 추가했다.

이에 따라 경구용 항바이러스제 치료 중단을 고려하는 경우 HBsAg 정량치를 참고해 중단 여부를 결정할 수 있다는 권고안을 추가했다.

또 경구용 항바이러스제 치료 중단을 고려하는 경우 HBcrAg 정량치, HBV RNA 검사를 시행할 수 있다고 권고했다.

대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인

대한간학회는 2004년 만성 B형간염 가이드라인을 발표한 이후 2007년 개정을 거쳐 2011년 업데이트 가이드라인을 발표했다. 2011년 가이드라인은 비교적 최근에 발표된 연구 및 치료제에 대한 내용을 담고 있다는 점, 그리고 지난해 들어서야 항바이러스제 병용치료가 급여화돼 내성률이 높은 국내 상황에 맞게 약제별 내성 권고사항을 제시하고 있다는 점에서 의미가 있다. 가이드라인 발표 후 2년이 지나가지만 미국·유럽간학회도 2009년 가이드라인 발표 후 대동소이한 변화를 보이고 있다는 점을 고려했을 때 학술적으로는 최신의 내용들이라고 봐도 무방하다.

2011년 가이드라인에서도 만성 B형간염의 자연경과, 진단기준에서 큰 변화는 없다. 단 예방에 대한 권고사항을 제시했다는 점이 눈에 띈다. 또 급성 B형간염, 간이식, 항암화학요법 또는 면역억제치료, 신부전, 중복감염(C·D형감염, HIV), 임신, 소아 등 환자의 특징에 대해서도 언급하면서 환자 중심의 권고사항을 제시하고 있다.

한편 가이드라인 발표 당시 우리나라 보험기준과 차이점이 난다는 지적들이 있었다. 이에 대한간학회는 올해 춘계학술대회 기자간담회에서 보험제도에 무게중심을 두고 만성 B형간염 가이드라인을 업데이트하겠다는 의사를 밝힌 바 있다.

자연경과

만 성 B형간염의 자연경과는 면역관용기, 면역제거기(HBeAg 양성 간염), 비활성 B형간염 바이러스(HBV) 보유기, HBeAg 음성 만성 간염, HBsAg 소실기로 크게 나눠진다. 이 단계는 환자에게 연속적으로 나타나지는 않지만, 증식과 간손상 정도에 따라 다양한 단계를 거치게 된다.

자연경과에 영향을 미치는 요소들은 성별, 연령, 가족력, 알코올 섭취, 흡연, 아플라톡신 등이 있다. 남성의 경우 여성에 비해 간암 발생 위험도가 3~4배 높게 나타나고, 간경변증과 간암 위험도는 40세 이상에서 급격하게 증가하는 소견을 보인다.

비만, 대사증후군, 당뇨병, 조직 소견상 지방간이 만성 B형간염의 간섬유화 및 간암 위험인자인지에 대해서는 이견이 있다. 한편 커피는 간섬유화 및 간암 발생 억제효과가 보고된 바 있다.

예방

예 방에 대한 권고사항은 별도로 정리했다. 성인과 신생아에 대한 예방접종을 강조하고, HBV 감염자의 생활습관 개선에 무게를 뒀다. 권고수준은 최고 수준인 A1이다. HBsAg 및 anti-HBs가 음성인 경우, B형간염 예방접종을 시행하고 HBV 보유자의 산모에서 출생한 신생아는 출생 즉시 B형간염 면역글로불린과 예방접종을 하도록 권고했다. 또 HBV 보유자 중 A형간염 항체가 없는 이들은 A형간염 예방접종을 받고, 음주와 흡연을 피하도록 당부했다.

진단

진단기 준은 2007년 가이드라인과 크게 다르지 않다. 이에 B형간염 환자의 초기검사에 대한 권고사항에서도 C형간염 바이러스(HCV)의 중복감염 여부확인을 위한 anti-HCV 검사만 B1으로 제시했고, 이외의 모든 검사에 대해서는 A1으로 권고하고 있다.

가 이드라인에서는 면밀한 병력 청취, 신체 검사를 필수적으로 시행하되, 다른 바이러스에 의한 동시 감염, 음주력, 약물 복용력, HBV 감염과 간세포암종 가족력에 중점을 둘 것을 강조했다(A1). 또 혈액검사를 통해 총 핼액량(complete blood count), AST/ALT, 알카라인 프로스파타아제(ALP), gamma glutamyltranspeptidase (GGT), 비리루빈 알부민, 크레아티닌, 프로트롬빈 시간 등을 평가하도록 했다(A1).

HBV 증식 표지자인 HBeAg/anti-HBe, 혈청 HBV DNA 정량검사를 시행하고(A1), 혈청 HBV DNA 정량검사법으로는 real-time PCR을 추천했다. 50세 이하의 환자에서는 A형간염 항체검사(IgG anti-HAV)를 시행하고(A1), 간세포암종 선별검사로는 복부 초음파검사, 혈청 알파태아단백검사를 권고했다(A1).

제주대학교 의학전문대학원 송병철 교수는 지난해 제주도에서 열린 세계가정의학회(WONCA) 연례학술대회에서 “크레아티닌은 항바이러스제 및 조영제 사용, 간질환 중증도 평가 등에 활용할 수 있다”고 설명했다.

만 성 B형간염의 치료목표는 B형간염 바이러스(HBV) 증식 억제을 통한 염증 완화, 그리고 섬유화, 간경변증, 간암 발생 예방이다. 궁극적으로 사망률을 개선시키고 생존률을 향상시킨다는 것이다(A1). 이에 만성 B형간염의 이상적인 치료목표는 HBsAg 혈청 소실이고, 이를 위해 HBV DNA 미검출 상태를 장기간 유지하는 것이다(B1).

HBeAg의 상태로 분류했을 때는 HBeAg 양성 환자는 정상 ALT, HBV DNA 미검출과 HBsAg 및 HBeAg의 혈청소실 혹은 전환이고, HBeAg 음성 환자에서는 정상 ALT, HBV DNA 미검출과 HBsAg 혈청소실 혹은 전환이 최종 치료 목표가 된다(B1).

치료전략

2011 년 업데이트에서는 초치료 약물로 엔테카비르, 테노포비어, 페그인터페론 중 하나를 단독 투여할 것을 권고하고 있다(A1). 이는 HBeAg 양성, 음성 모두에 해당하는 내용이다. 이 외의 항바이러스제들은 치료반응이 좋을 것으로 예상되는 경우에 투려를 고려할 수 있고, 치료반응에 따라 지속적인 사용 또는 변경을 결정하도록 했다(B2). 하지만 초치료 환자의 병용요법에 대해서는 효과를 입증한 근거가 없다는 점을 들어 권장하지 않았다(B1).

이와 함께 대상성 간경변증 환자들에게는 경구용 항바이러스제 치료를 우선적으로 권고하고, 장기간 치료가 필요하므로 치료효과, 부작용 및 내성발현율 등을 고려한 치료약물을 선택할 것을 당부했다(B1).

한편 비대상성 간경변증 환자에게 인터페론·페그인터페론 치료는 간부전 위험성이 있어 금기사항이라는 점을 강조했다(A1).

치료약물

◆ 라미부딘

라 미부딘은 만성 B형간염과 간경변증 환자에서 항바이러스 효과가 있고 생화학 및 조직소견을 호전시키지만, 연 15~20%의 높은 빈도로 내성이 발생하고 치료기간이 길수록 내성 발생율도 높아진다. 내성이 생기면 기존의 치료효과는 상쇄되고, 내성을 치료하기 위한 다른 약제에 대한 내성발현을 앞당기게 된다. 이에 HBV 치료효과와 내성으로 인한 불이익을 함께 고려해야 한다.

◆ 텔비부딘

텔 비부딘은 항바이러스 효과가 라미부딘보다 강력하고, 안전성이 확보된 항바이러스제다. 내성 발현율은 라미부딘보다는 낮지만, 이 역시 장기간 치료 시 문제가 된다. 단 텔비부딘 투여 전 낮은 HBV DNA (HBeAg 양성은 109승 copies/mL 미만, HBeAg 음성은 107승 copies/mL 미만), ALT의 정상 상한치 2배 이상, 치료 24주 째 혈청 HBV DNA 억제 정도에 따라 내성발현 및 HBV DNA PCR 음성이 예측되기 때문에 적절한 치료 대상을 선택하면 장기치료를 고려할 수 있다.

텔비부딘은 임산부 투여안전성 등급 B로서 산모에서 항바이러스 요법이 필요한 경우 테노포비어와 더불어 우선적으로 선택될 수 있다.

◆ 클레부딘

클 레부딘은 체내·체외(in vivo·in vitro) 임상에서 강력하게 HBV 증식을 억제하고, 억제력이 장기간 유지되는 효과를 보였다. 약제 중단 후에도 효과가 장기간 지속되는 것으로 나타났다. 하지만 아직 내성 발생률, 근병증과 같은 부작용에 대한 자료가 충분하지 않아 대규모 장기적 전향적 임상이 필요한 상황이다.

◆ 아데포비어

아데포비어는 초치료 환자에서 라미부딘에 비해 내성이 적었지만, 항바이러스 효과가 강력하지는 않은 것으로 평가되고 있다. 이에 타약제 내성 바이러스에 대한 구원치료제로 다른 약제와의 병용치료에 효과적이라고 권고하고 있다. 단 대상성·비대상성 간경변증 환자의 단일 초치료와 병용치료의 효과에 대해서는 추가 연구가 필요하다.

◆ 엔테카비르

엔테카비르는 배양액에서 야생형 및 라미부딘 내성 바이러스에 대해 라미부딘이나 아데포비어보다 약 100~300배 이상의 바이러스 억제 효과를 보였다. 초치료 환자에서는 장기간에 걸친 조직 소견의 호전 및 항바이러스 효과가 우수하고, 내성발현율도 낮다. 하지만 라미부딘 내성 환자에서는 초치료 환자 대비 치료반응률이 낮았고, 내성 발현 빈도도 높았다.

단 라미부딘과 아데포비어 이외의 다른 항바이러스제와 엔테카비르를 비교한 연구는 없고, 적정 치료 기간에 대한 자료도 제한적인 상황이다.

◆ 테노포비어

테 노포비어는 만성 B형간염뿐만 아니라 HIV 감염 치료제로 인정된 경구용 제제다. 아데포비어와 유사한 구조와 비슷한 작용 구조를 가지만 효과는 더 뛰어난 것으로 나타났다. HBeAg 양성 환자를 대상으로 한 3상임상에서 치료 48주째 평가결과 HBV DNA가 400 copies/mL 미만으로 감소한 비율은 테노포비어군 76%, 아데포비어군 13%로 나타났다. 또 두 군에게 추가로 48주간 테노포비어를 투여했을 때 양군의 바이러스 반응율은 78%로 지속성도 보였다. 이는 HBeAg 음성 환자를 대상으로 한 3상임상에서도 동일했다.

◆ 페그인터페론

페그인터페론 알파(pegylated interferon α)는 기존 인터페론 알파에 비해 투여 횟수가 주 1회로 감소했고, 치료효과는 기존의 인터페론 알파에 비해 높아졌다. 현재 만성 B형간염의 치료제로는 페그인터페론 알파 2a와 페그인터페론 알파 2b 두 종류가 사용되고 있다.

만 성 B형간염 치료에서 가장 문제가 되는 것은 내성치료다. 이에 2011년 가이드라인에서는 항바이러스 내성의 유전자형 내성이 확인되면 치료를 시행하고(A1), 추가 내성 발생을 막기 위해 연속적인 단일 약제 처방을 피하도로록 권고했다. 또 교차내성 발생 예방차원에서 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비르 등 뉴클레오사이드 약물 중 하나와 뉴클레오타이드 약제인 아데포비어, 테노포비어 중 하나를 병용 투여하도록 했다(A1).

약제별 내성치료

◆ 라미부딘·텔비부딘·클레부딘

가 이드라인에서는 우선 라미부딘 내성 치료전략을 제시했다. 라미부딘 내성 발생 시 추가약물로는 아데포비어(A1), 테노포비어(B1)를 권고했다. 또 아데포비어와 테노포비어 외 뉴클레오사이드 유사체도 추가투여할 수 있다고 명시했다(C1).

테노포비어 단독요법으로도 대체할 수 있다는 권고사항을 제시했지만, 근거수준과 권고강도에서는 한 발 물러난 위치다(B2). 간기능이 양호한 환자의 경우에는 라미부딘을 중단하고 페그인터페론 투여도 고려할 수 있다(B2). 한편 텔비부딘과 클레부딘 내성이 발생했을 때도 라미부딘과 같은 권고사항을 적용하도록 했다(C1).

◆ 아데포비어·엔테카비르·테노포비어

아데포비어 내성에 대해서는 두 가지 상황으로 나눠 권고사항을 제시하고 있다. 우선 라미부딘에 내성을 보여 아데포비어를 추가투여한 경우 아데포비어를 중단하고 테노포비어와 뉴클레오사이드 유사체인 라미부딘이나 엔테카비어(1mg)를 병용하거나(B1), 아데포비어에 엔테카비어 1mg 추가투여를 고려할 수 있다(B2)고 권고했다.

초치료로 아데포비어를 사용했던 경우에는 라미부딘 내성에 추가투여했을 때와 마찬가지로 아데포비어를 중단하고 테노포비어와 라미부딘 또는 엔테카비르를 병용투여 하도록 했다(B1). 이와 함께 뉴클레오사이드 유사체 추가투여도 고려할 수 있는데, rtA181T 변이가 있다면 엔테카비르를 우선적 병용전략으로 선택할 것을 당부했다(C1).

엔테카비르 내성에는 뉴클레오타이드 유사체인 아데포비어나 테노포비어 추가전략을 권고했다(B1). 한편 테노포비어 내성은 거의 없는 것으로 나타나고 있다.

◆ 항바이러스제 내성 관리

가이드라인에서는 약물 내성 치료전략과 함께 내성의 예방, 관찰치료에 대한 전반적인 원칙도 당부하고 있다.

항 바이러스제 내성 발현을 예방하기 위해서는 정상 ALT 수치를 보이고 가족력이 없는 환자에 대한 불필요한 치료를 피하고, 치료약물을 결정할 때 항바이러스 활동이 가장 활발하고 내성이 적은 약물로 시작하도록 했다. 또 치료기간 중 반응에 따라 항바이러스제 치료전략을 수정하는 것도 고려사항에 포함시켰다.

내성관찰은 항바이러스 반응에 대한 민감도가 가장 높은 방법으로 시행하고, 바이러스 돌파가 발생했을 때 환자의 순응도도 반드시 확인할 것을 강조했다. 그리고 구제치료는 항바이러스 내성 검사 결과에 따라 시행하도록 했다. 대한간학회는 2004년 만성 B형간염 가이드라인을 발표한 이후 2007년 개정을 거쳐 2011년 업데이트 가이드라인을 발표했다. 2011년 가이드라인은 비교적 최근에 발표된 연구 및 치료제에 대한 내용을 담고 있다는 점, 그리고 지난해 들어서야 항바이러스제 병용치료가 급여화돼 내성률이 높은 국내 상황에 맞게 약제별 내성 권고사항을 제시하고 있다는 점에서 의미가 있다. 가이드라인 발표 후 2년이 지나가지만 미국·유럽간학회도 2009년 가이드라인 발표 후 대동소이한 변화를 보이고 있다는 점을 고려했을 때 학술적으로는 최신의 내용들이라고 봐도 무방하다.2011년 가이드라인에서도 만성 B형간염의 자연경과, 진단기준에서 큰 변화는 없다. 단 예방에 대한 권고사항을 제시했다는 점이 눈에 띈다. 또 급성 B형간염, 간이식, 항암화학요법 또는 면역억제치료, 신부전, 중복감염(C·D형감염, HIV), 임신, 소아 등 환자의 특징에 대해서도 언급하면서 환자 중심의 권고사항을 제시하고 있다.한편 가이드라인 발표 당시 우리나라 보험기준과 차이점이 난다는 지적들이 있었다. 이에 대한간학회는 올해 춘계학술대회 기자간담회에서 보험제도에 무게중심을 두고 만성 B형간염 가이드라인을 업데이트하겠다는 의사를 밝힌 바 있다.만 성 B형간염의 자연경과는 면역관용기, 면역제거기(HBeAg 양성 간염), 비활성 B형간염 바이러스(HBV) 보유기, HBeAg 음성 만성 간염, HBsAg 소실기로 크게 나눠진다. 이 단계는 환자에게 연속적으로 나타나지는 않지만, 증식과 간손상 정도에 따라 다양한 단계를 거치게 된다.자연경과에 영향을 미치는 요소들은 성별, 연령, 가족력, 알코올 섭취, 흡연, 아플라톡신 등이 있다. 남성의 경우 여성에 비해 간암 발생 위험도가 3~4배 높게 나타나고, 간경변증과 간암 위험도는 40세 이상에서 급격하게 증가하는 소견을 보인다.비만, 대사증후군, 당뇨병, 조직 소견상 지방간이 만성 B형간염의 간섬유화 및 간암 위험인자인지에 대해서는 이견이 있다. 한편 커피는 간섬유화 및 간암 발생 억제효과가 보고된 바 있다.예 방에 대한 권고사항은 별도로 정리했다. 성인과 신생아에 대한 예방접종을 강조하고, HBV 감염자의 생활습관 개선에 무게를 뒀다. 권고수준은 최고 수준인 A1이다. HBsAg 및 anti-HBs가 음성인 경우, B형간염 예방접종을 시행하고 HBV 보유자의 산모에서 출생한 신생아는 출생 즉시 B형간염 면역글로불린과 예방접종을 하도록 권고했다. 또 HBV 보유자 중 A형간염 항체가 없는 이들은 A형간염 예방접종을 받고, 음주와 흡연을 피하도록 당부했다.진단기 준은 2007년 가이드라인과 크게 다르지 않다. 이에 B형간염 환자의 초기검사에 대한 권고사항에서도 C형간염 바이러스(HCV)의 중복감염 여부확인을 위한 anti-HCV 검사만 B1으로 제시했고, 이외의 모든 검사에 대해서는 A1으로 권고하고 있다.가 이드라인에서는 면밀한 병력 청취, 신체 검사를 필수적으로 시행하되, 다른 바이러스에 의한 동시 감염, 음주력, 약물 복용력, HBV 감염과 간세포암종 가족력에 중점을 둘 것을 강조했다(A1). 또 혈액검사를 통해 총 핼액량(complete blood count), AST/ALT, 알카라인 프로스파타아제(ALP), gamma glutamyltranspeptidase (GGT), 비리루빈 알부민, 크레아티닌, 프로트롬빈 시간 등을 평가하도록 했다(A1).HBV 증식 표지자인 HBeAg/anti-HBe, 혈청 HBV DNA 정량검사를 시행하고(A1), 혈청 HBV DNA 정량검사법으로는 real-time PCR을 추천했다. 50세 이하의 환자에서는 A형간염 항체검사(IgG anti-HAV)를 시행하고(A1), 간세포암종 선별검사로는 복부 초음파검사, 혈청 알파태아단백검사를 권고했다(A1).제주대학교 의학전문대학원 송병철 교수는 지난해 제주도에서 열린 세계가정의학회(WONCA) 연례학술대회에서 “크레아티닌은 항바이러스제 및 조영제 사용, 간질환 중증도 평가 등에 활용할 수 있다”고 설명했다.만 성 B형간염의 치료목표는 B형간염 바이러스(HBV) 증식 억제을 통한 염증 완화, 그리고 섬유화, 간경변증, 간암 발생 예방이다. 궁극적으로 사망률을 개선시키고 생존률을 향상시킨다는 것이다(A1). 이에 만성 B형간염의 이상적인 치료목표는 HBsAg 혈청 소실이고, 이를 위해 HBV DNA 미검출 상태를 장기간 유지하는 것이다(B1).HBeAg의 상태로 분류했을 때는 HBeAg 양성 환자는 정상 ALT, HBV DNA 미검출과 HBsAg 및 HBeAg의 혈청소실 혹은 전환이고, HBeAg 음성 환자에서는 정상 ALT, HBV DNA 미검출과 HBsAg 혈청소실 혹은 전환이 최종 치료 목표가 된다(B1).2011 년 업데이트에서는 초치료 약물로 엔테카비르, 테노포비어, 페그인터페론 중 하나를 단독 투여할 것을 권고하고 있다(A1). 이는 HBeAg 양성, 음성 모두에 해당하는 내용이다. 이 외의 항바이러스제들은 치료반응이 좋을 것으로 예상되는 경우에 투려를 고려할 수 있고, 치료반응에 따라 지속적인 사용 또는 변경을 결정하도록 했다(B2). 하지만 초치료 환자의 병용요법에 대해서는 효과를 입증한 근거가 없다는 점을 들어 권장하지 않았다(B1).이와 함께 대상성 간경변증 환자들에게는 경구용 항바이러스제 치료를 우선적으로 권고하고, 장기간 치료가 필요하므로 치료효과, 부작용 및 내성발현율 등을 고려한 치료약물을 선택할 것을 당부했다(B1).한편 비대상성 간경변증 환자에게 인터페론·페그인터페론 치료는 간부전 위험성이 있어 금기사항이라는 점을 강조했다(A1).◆ 라미부딘라 미부딘은 만성 B형간염과 간경변증 환자에서 항바이러스 효과가 있고 생화학 및 조직소견을 호전시키지만, 연 15~20%의 높은 빈도로 내성이 발생하고 치료기간이 길수록 내성 발생율도 높아진다. 내성이 생기면 기존의 치료효과는 상쇄되고, 내성을 치료하기 위한 다른 약제에 대한 내성발현을 앞당기게 된다. 이에 HBV 치료효과와 내성으로 인한 불이익을 함께 고려해야 한다.◆ 텔비부딘텔 비부딘은 항바이러스 효과가 라미부딘보다 강력하고, 안전성이 확보된 항바이러스제다. 내성 발현율은 라미부딘보다는 낮지만, 이 역시 장기간 치료 시 문제가 된다. 단 텔비부딘 투여 전 낮은 HBV DNA (HBeAg 양성은 109승 copies/mL 미만, HBeAg 음성은 107승 copies/mL 미만), ALT의 정상 상한치 2배 이상, 치료 24주 째 혈청 HBV DNA 억제 정도에 따라 내성발현 및 HBV DNA PCR 음성이 예측되기 때문에 적절한 치료 대상을 선택하면 장기치료를 고려할 수 있다.텔비부딘은 임산부 투여안전성 등급 B로서 산모에서 항바이러스 요법이 필요한 경우 테노포비어와 더불어 우선적으로 선택될 수 있다.◆ 클레부딘클 레부딘은 체내·체외(in vivo·in vitro) 임상에서 강력하게 HBV 증식을 억제하고, 억제력이 장기간 유지되는 효과를 보였다. 약제 중단 후에도 효과가 장기간 지속되는 것으로 나타났다. 하지만 아직 내성 발생률, 근병증과 같은 부작용에 대한 자료가 충분하지 않아 대규모 장기적 전향적 임상이 필요한 상황이다.◆ 아데포비어아데포비어는 초치료 환자에서 라미부딘에 비해 내성이 적었지만, 항바이러스 효과가 강력하지는 않은 것으로 평가되고 있다. 이에 타약제 내성 바이러스에 대한 구원치료제로 다른 약제와의 병용치료에 효과적이라고 권고하고 있다. 단 대상성·비대상성 간경변증 환자의 단일 초치료와 병용치료의 효과에 대해서는 추가 연구가 필요하다.◆ 엔테카비르엔테카비르는 배양액에서 야생형 및 라미부딘 내성 바이러스에 대해 라미부딘이나 아데포비어보다 약 100~300배 이상의 바이러스 억제 효과를 보였다. 초치료 환자에서는 장기간에 걸친 조직 소견의 호전 및 항바이러스 효과가 우수하고, 내성발현율도 낮다. 하지만 라미부딘 내성 환자에서는 초치료 환자 대비 치료반응률이 낮았고, 내성 발현 빈도도 높았다.단 라미부딘과 아데포비어 이외의 다른 항바이러스제와 엔테카비르를 비교한 연구는 없고, 적정 치료 기간에 대한 자료도 제한적인 상황이다.◆ 테노포비어테 노포비어는 만성 B형간염뿐만 아니라 HIV 감염 치료제로 인정된 경구용 제제다. 아데포비어와 유사한 구조와 비슷한 작용 구조를 가지만 효과는 더 뛰어난 것으로 나타났다. HBeAg 양성 환자를 대상으로 한 3상임상에서 치료 48주째 평가결과 HBV DNA가 400 copies/mL 미만으로 감소한 비율은 테노포비어군 76%, 아데포비어군 13%로 나타났다. 또 두 군에게 추가로 48주간 테노포비어를 투여했을 때 양군의 바이러스 반응율은 78%로 지속성도 보였다. 이는 HBeAg 음성 환자를 대상으로 한 3상임상에서도 동일했다.◆ 페그인터페론페그인터페론 알파(pegylated interferon α)는 기존 인터페론 알파에 비해 투여 횟수가 주 1회로 감소했고, 치료효과는 기존의 인터페론 알파에 비해 높아졌다. 현재 만성 B형간염의 치료제로는 페그인터페론 알파 2a와 페그인터페론 알파 2b 두 종류가 사용되고 있다.만 성 B형간염 치료에서 가장 문제가 되는 것은 내성치료다. 이에 2011년 가이드라인에서는 항바이러스 내성의 유전자형 내성이 확인되면 치료를 시행하고(A1), 추가 내성 발생을 막기 위해 연속적인 단일 약제 처방을 피하도로록 권고했다. 또 교차내성 발생 예방차원에서 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비르 등 뉴클레오사이드 약물 중 하나와 뉴클레오타이드 약제인 아데포비어, 테노포비어 중 하나를 병용 투여하도록 했다(A1).◆ 라미부딘·텔비부딘·클레부딘가 이드라인에서는 우선 라미부딘 내성 치료전략을 제시했다. 라미부딘 내성 발생 시 추가약물로는 아데포비어(A1), 테노포비어(B1)를 권고했다. 또 아데포비어와 테노포비어 외 뉴클레오사이드 유사체도 추가투여할 수 있다고 명시했다(C1).테노포비어 단독요법으로도 대체할 수 있다는 권고사항을 제시했지만, 근거수준과 권고강도에서는 한 발 물러난 위치다(B2). 간기능이 양호한 환자의 경우에는 라미부딘을 중단하고 페그인터페론 투여도 고려할 수 있다(B2). 한편 텔비부딘과 클레부딘 내성이 발생했을 때도 라미부딘과 같은 권고사항을 적용하도록 했다(C1).◆ 아데포비어·엔테카비르·테노포비어아데포비어 내성에 대해서는 두 가지 상황으로 나눠 권고사항을 제시하고 있다. 우선 라미부딘에 내성을 보여 아데포비어를 추가투여한 경우 아데포비어를 중단하고 테노포비어와 뉴클레오사이드 유사체인 라미부딘이나 엔테카비어(1mg)를 병용하거나(B1), 아데포비어에 엔테카비어 1mg 추가투여를 고려할 수 있다(B2)고 권고했다.초치료로 아데포비어를 사용했던 경우에는 라미부딘 내성에 추가투여했을 때와 마찬가지로 아데포비어를 중단하고 테노포비어와 라미부딘 또는 엔테카비르를 병용투여 하도록 했다(B1). 이와 함께 뉴클레오사이드 유사체 추가투여도 고려할 수 있는데, rtA181T 변이가 있다면 엔테카비르를 우선적 병용전략으로 선택할 것을 당부했다(C1).엔테카비르 내성에는 뉴클레오타이드 유사체인 아데포비어나 테노포비어 추가전략을 권고했다(B1). 한편 테노포비어 내성은 거의 없는 것으로 나타나고 있다.◆ 항바이러스제 내성 관리가이드라인에서는 약물 내성 치료전략과 함께 내성의 예방, 관찰치료에 대한 전반적인 원칙도 당부하고 있다.항 바이러스제 내성 발현을 예방하기 위해서는 정상 ALT 수치를 보이고 가족력이 없는 환자에 대한 불필요한 치료를 피하고, 치료약물을 결정할 때 항바이러스 활동이 가장 활발하고 내성이 적은 약물로 시작하도록 했다. 또 치료기간 중 반응에 따라 항바이러스제 치료전략을 수정하는 것도 고려사항에 포함시켰다.내성관찰은 항바이러스 반응에 대한 민감도가 가장 높은 방법으로 시행하고, 바이러스 돌파가 발생했을 때 환자의 순응도도 반드시 확인할 것을 강조했다. 그리고 구제치료는 항바이러스 내성 검사 결과에 따라 시행하도록 했다. 임세형 기자 shlim@monews.co.kr <저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지> 메일보내기

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